Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) dan Penambatan Molekul Senyawa Turunan Benzamida sebagai Inhibitor Alosterik Mitogen Enhanced Kinase (MEK)

Abstract

Jalur sinyal protein kinase Ras-Raf-MEK-ERK adalah salah satu target penting dalam penemuan obat antikanker. Senyawa turunan benzamida diketahui berpotensi sebagai inhibitor alosterik Mitogen Enhanced Kinase (MEK). Pada penelitian ini dilakukan studi hubungan kuantitatif stuktur dan aktivitas (HKSA) dan penambatan molekul pada 30 senyawa turunan benzamida sebagai inhibitor alosterik MEK untuk mendapatkan senyawa baru turunan benzamida yang lebih poten sebagai inhibitor alosterik MEK. Perhitungan 13 deskriptor molekul yang mewakili parameter sterik, hidrofobik dan elektronik dilakukan dengan perangkat lunak MOE 2009.10, sedangkan analisis regresi multi linear dengan SPSS 19.0 digunakan untuk mencari hubungan antara variabel bebas (deksriptor molekul) dengan variabel terikat (aktivitas penghambatan senyawa pada MEK). Model HKSA terbaik yang diperoleh adalah pIC₅₀ = 14.229 – 0.00001(AM1_E) + 0.043(ASA_H) + 33.609(Glob) – 0.648(Log S) – 0.047(Vol) dengan kriteria statistik R=0.965; R²=0.931; F_hitung/ F_tabel= 17.693, dan q² = 0.8897. Desain senyawa baru dilakukan menggunakan model HKSA tervalidasi dan diperoleh 2 senyawa baru turunan benzamida, C1, dan C2, yang memiliki aktivitas lebih baik dari senyawa induk. Studi penambatan molekul menunjukkan bahwa kedua senyawa baru tersebut mampu berinteraksi pada sisi alosterik protein MEK melalui ikatan hidrogen dan ikatan van der Waals dengan residu-residu asam amino krusial protein MEK. Penelitian ini mengindikasikan bahwa kedua senyawa baru yang didesain dapat ditindaklanjuti pada studi penemuan obat yang menargetkan MEK pada sisi alosterik.

DOI:http://dx.doi.org/10.15408/jkv.v4i1.7454